Wichtige neue Erkenntnisse & Fortschritte in der Therapie Gastrointestinaler Karzinome 2018

Nach R0-Resektion eines Pankreaskarzinoms ist eine adjuvante, medikamentöse Tumortherapie indiziert. Sie verringert die Rezidivrate und verlängert das krankheitsfreie- sowie das Gesamtüberleben. Die adjuvante, medikamentöse Tumortherapie sollte idealerweise innerhalb von 6 Wochen nach Operation begonnen und über 6 Monate durchgeführt werden. In Einzelfällen kann der Therapiebeginn bis zu 12 Wochen nach Operation verzögert werden, ohne dass diese Vorgehensweise zu einer Verschlechterung der Langzeitergebnisse führt.

Bei der heurigen Jahrestagung der American Society for Clinical Oncology (ASCO) wurden die ersten Ergebnisse der PRODIGE-24/CCTG-PA.6-Studie vorgestellt, die zu einer weiteren praxisrelevanten Veränderung in der adjuvanten Therapie von Patienten mit Pankreaskarzinom führen wird. In diese multizentrische randomisierte Phase-III-Studie wurden 493 Patienten aus 77 Zentren in Frankreich und Kanada eingeschlossen Es ergab sich ein Überlebensvorteil von 19.4 Monaten (54.4 Monate vs. 35.0 Monate; p = 0,003) für das mFOLFIRINOX-Schema gegenüber einer konventionellen Monotherapie mit Gemcitabine. Die 3-Jahres-Überlebensraten betrugen 63,4% (im Kombinationsarm) vs. 48,6%.

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten unter mFOLFIRINOX häufiger auf (Durchfälle, Polyneuropathie, Müdigkeit, Erbrechen und Mundschleimhautirritation), konnten aber durch Dosis-Modifikationen minimiert werden bzw. nahmen die Toxizitäten nach 2 Therapiezyklen deutlich ab. 60% der Patienten unter mFOLFIRINOX erhielten eine G-CSF Prophylaxe.

 

Der Benefit einer adjuvanten Chemotherapie beim Kolonkarzinom im Stadium III (Lymphknoten vom Tumor infiltriert) steht seit Jahren ausser Zweifel. Neu ist allerdings die Erkenntnis, dass bei einigen dieser PatientInnen (mit Stadium pT3N1- nur wenige in unmittelbarer Tumornähe betroffene Lymphknoten) eine 3-monatige Chemotherapie (anstelle von den bisher üblichen 6 Monaten) ausreichend ist. Dies ist nicht nur Patienten-freundlicher, sondern impliziert auch den Vorteil einer deutlich geringeren Oxaliplatin-bedingten Polyneuropathie. Weiterhin über 6 Monate sollte die Nachbehandlung jedoch erfolgen wenn der Tumor in die Tiefe infiltriert hat (pT4) bzw. wenn auch weiter vom Tumor entfernte Lymphknoten betroffen waren (pN2).

Beim Kolonkarzinom im Stadium II haben Patienten nach der Operation bereits eine recht gute Prognose, das Fünfjahres-Überleben liegt bei über 80 Prozent. Es stellt sich deshalb die Frage, ob und bei wem eine adjuvante Chemotherapie noch Sinn macht. Momentan richtet sich die Entscheidung für oder gegen eine adjuvante Chemotherapie vorwiegend nach den bekannten klinischen Risikofaktoren, etwa einer Darmperforation vor oder während der Operation, der Infiltrationstiefe des Tumors (pT4), oder einer unzureichenden Anzahl untersuchter Lymphknoten (<12); ferner gelten die Infiltration von Blut- oder Lymphgefässen sowie von Nervenscheiden, der Reifegrad des Tumors (Grading 3) und postoperativ erhöhte Tumormarkerwerte (CEA) als konkrete Risikofaktoren. Bei etwa 20 % der Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium II ist eine sporadische Mikrosatelliten-Instabilität (MSI) im Tumorgewebe nachweisbar. Dieser genetische Marker korreliert mit einer etwas bessere Prognose. Bei Patienten im Stadium II ohne Risikofaktoren kann das Fehlen einer MSI als Argument für, im Umkehrschluss der Nachweis einer MSI als Argument gegen eine adjuvante Chemotherapie herangezogen werden. Ergebnisse prospektiv randomisierter Studien auf der Basis der Mikrosatelliten-Instabilität liegen nicht vor. Kürzlich wurden molekulare Markerproteine beschrieben, die eine Vorhersage der Prognose nach kurativ intendierter Resektion eines Kolonkarzinoms ermöglichen könnten – und mit denen sich darüber hinaus möglicherweise Patienten im UICC-Stadium II identifizieren lassen, die von einer adjuvanten Chemotherapie profitieren. (z.B. Transkriptionsfaktor CDX2, für den bereits ein diagnostischer Labortest zur Verfügung steht). Angesichts des exploratorischen und retrospektiven Designs dieser Markerstudien bedürfen diese jedoch der weiteren Validierung und Bestätigung in randomisierten klinischen Studien.

Bei Kolonkarzinompatienten im Stadium IV mit Peritonealkarzinomatose wurden beim ASCO 2018 die Ergebnisse der Französischen PRODIGE 7 Studie präsentiert. In dieser 265 Patienten umfassenden randomisierten Phase III Studie wurde untersucht, ob eine hyperthermische intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC) die Ergebnisse nach alleiniger zytoreduktiver Chirurgie zu verbessern vermag. Die Studie zeigte für Patienten, die perioperativ 6 Monate eine systemische Therapie erhalten hatten, keinen Benefit im kranheitsfreien und Gesamtüberleben (41,2 vs. 41.7 Monate) zugunsten einer HIPEC mit Oxaliplatin. Die perioperative Mortalitätsrate war mit 1.5% ident, ebenso wie die Nebenwirkungsrate binnen 30 Tage nach OP. Nach 60 Tagen war die Komplikationsrate in der HIPEC Gruppe jedoch fast doppelt so hoch (24.1% vs 13.6%). Daher kann zum gegenwärtigen Zeitpunkt die alleinige zytoreduktive Chirurgie bei einer durch ein kolorektales Karzinom bedingten Peritonealkarzinose als Standard angesehen werden. Grundvoraussetztung bleiben ein guter Allgemeinzustand des Patienten, lokalisierte und ausschließlich peritoneale Metastasierung ohne Aszites, sowie potenzielle R0-Resektabilität.

Bei metastasierten mikrosatelliteninstabilen (MSI) bzw. Mismatch-Repair-defizienten (dMMR) kolorektalen Karzinomen haben die Immun-Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab vielversprechende therapeutische Wirksamkeit gezeigt. Optimale Ergebnisse bei konventionell therapierefraktären Patienten wurden kürzlich für die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab beschrieben: Inberhalb der Checkmate-142 Studienpopulation (n=119, 76% hatten ≥2 Vorbehandlungen) fand sich nach einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 13.4 Monaten bei 55% aller Patienten eine objektive Krankheitsremission. Die „disease control rate“ (Abwendung einer Progression >3 Monate) betrug 80%. Positiv war v.a. auch die Dauerhaftigkeit des therapeutischen Benefits: Die PFS-Rate betrug nach 12 Nonaten beachtliche 71%, die Überlebensrate 85%. Auch zeichnete sich bei der Mehrzahl der Pat. ein signifikanter und klinisch relevanter Benefit hinsichtlich Krankheitssymptomen und Lebensqualität ab. Relevante, jedoch durchwegs managebare Nebenwirkungen fanden sich bei 32%.

Trotz potentiell kurativer Resektion lokalisierter Gallenwegs-tumoren ist die Rezidivrate hoch, was die Erfordernis einer optimalen adjuvanten Therapiestrategie unterstreicht. Der Stellenwert der Adjuvanstherapie bei dieser Tumorentität war über viele Jahre unklar. Erst kürzlich wurden 2 randomisierte Studien, die den Stellenwert der adjuvanten Chemotherapie prospektiv explorierten, publiziert. Die wichtigste Studie war das BILCAP-Trial, hier wurde bei Patienten mit potentiell kurativ reseziertem Gallenwegskarzinom untersucht wie sich die oral applizierbare 5-FU Prodrug Capecitabine (n=223) im Vergleich zu einer reinen Nachbeobachtung (n=224) auf den Endpunkt Gesamtüberleben auswirkt. Im Therapiearm erhielten die Patienten eine konventionelle Capecitabinedosis von 1250 mg/m2 2x täglich von Tag 1-14 eines 21-tägigen Zyklus über insgesamt 8 Zyklen. Diese Studie ergab einen Benefit zugunsten von Capecitabine hinsichtlich Gesamtüberleben; dieses betrug 51 Monate vs. 36 Monate im postoperativen Observationsarm (HR 0,71; P<0.01). Auch zeigte sich für Capecitabine ein Vorteil hinsichtlich rezidivfreiem Überleben: Median 25 Monate vs. 18 Monate im Kontrollarm. Häufigste Grad 3/4 Nebenwirkung war bei 20.7% der mit Capecitabine behandelten Patienten ein Hand-Fuss-Syndrom, gefolgt von Fatigue und Diarrhoe (jeweils 7.5%). Es wurde kein durch die Chemotherapie bedingter Todesfall beobachtet. Aufgrund dieser Ergebnisse sollte nach internationaler Expertenansicht Capecitabine der Therapiestandard für Patienten nach kurativer Resektion eines Gallenwegskarzinoms sein.

Eine pragmatische randomisierte „Wer-ist-besser“-Studie der Phase II beim fortgeschrittenen Analkarzinom wurde bei der ESMO-Jahrestagung 2018 seitens der International Rare Cancers Initiative (IRCI) vorgestellt: Patienten mit metastasiertem oder inoperablem, lokal fortgeschrittenem Plattenepithel-Karzinom des Anus, die vorweg noch keine systemische Behandlung für ihre fortgeschrittene Erkrankung erhalten hatten, wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder Cisplatin plus 5-Fluorouracil (5-FU; n = 46) oder Carboplatin plus wöchentlich Paclitaxel (CP; n = 45). Die Ansprechrate war in beiden Gruppen vergleichbar (59 % unter CP bzw. 57 % unter Cisplatin/5-FU), auch im progressionsfreien Überleben gab es keine signifikanten Unterschiede. Allerdings war das mediane Gesamtüberleben im CP-Arm signifikant länger (20 Monate versus 12,3 Monate unter Cisplatin/5-FU, Hazard Ratio HR 2,0, p = 0,014). Auch wies CP ein günstigeres Verträglichkeitsprofil auf: Bei signifikant weniger Patienten wurden schwerwiegende unerwünschte Ereignisse beobachtet (36 % vs 62 %, p = 0,016). Carboplatin+Paclitaxel sollte daher nach Ansicht der Autoren (trotz der Einschränkung einer geringen Studienpatientenanzahl) ab jetzt als neuer Versorgungsstandard für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Analkarzinoms angesehen werden.

Im August 2018 hat die Europäische Kommission den oralen Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor Lenvima (Lenvatinib-Mesylat) als Einzelwirkstoff für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit fortgeschrittenem oder inoperablem hepatozellulären Karzinom (HCC) die Zulassung erteilt. Diese Entscheidung basierte auf den Ergebnissen der 954 HCC-Patienten umfassenden REFLECT-Studie 304. Die Patienten erhielten im Verhältnis 1:1 entweder Lenvatinib (8 mg bzw. 12 mg/Tag abhängig vom Körpergewicht <60 kg bzw. >60 kg) oder Sorafenib (2×400 mg/Tag). Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt: die statistische Nicht-Unterlegenheit beim Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zu Sorafenib, der einzigen bisherigen systemischen Behandlungsoption bei dieser Malignomerkrankung: 13.6 vs. 12.3 Monate (HR: 0.92).

Klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserungen wurden bei progressionsfreiem Überleben (7.4 vs. 3.7 Monate, HR:0.66), Zeit bis zur Progression (8.9 vs. 3.7 Monate, HR:0.63) und objektiver Ansprechrate (24% vs.9%, p<0.00001), den sekundären Wirksamkeitsendpunkten, erreicht.

Die häufigsten Nebenwirkungen im Lenvatinib-Arm umfassten Hypertonie, Diarrhöe, verminderter Appetit, Gewichtsverlust und Müdigkeit, was mit dem bekannten Nebenwirkungsprofil des Medikaments übereinstimmt. Ein vorzeitiger Therapieabbruch aufgrund gravierender Toxizitäten erfolgte dennoch nur bei 13% vs. 9% im Sorafenib-Arm.

Drittlinientherapieoptionen beim metastasierten Magen-karzinom sind de facto inexistent. Trifluridine/tipiracil (Lonsurf®), ein orall applizierbares Zytostatikum, das bereits vor einiger Zeit für Patienten mit konventionell therapierefraktärem Kolorektalkarzinom zugelassen wurde, hat in einer Japanischen Phase II Prüfung vielversprechende Wirksamkeit bei therapieresistenten Magenkarzinomen gezeigt. Daher wurde kürzlich eine globale randomisierte Phase III Studie (TAGS trial) initiiert, in die 507 Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom bzw gastrooesophagealen Tumoren nach Versagen von zumindest 2 Therapielinien (inklusive Fluoropyrimidinen, Platinen und Taxan- und/oder Irinotecan-hältigen Regimina) eingeschlossen wurden. Die Patienten erhielten im Verhältnis 2:1 entweder Lonesurf (35 mg/m2 x2/Tag an den Tagen 1–5 und 8–12 alle 4 Wochen) plus best supportive care (BSC) oder Placebo + BSC. Das mediane Überleben betrug im Lonsurf-Arm 5.7 Monate vs 3.6 Monate im Placebo-Arm (HR 0.65, p=0.0003), die 12-Monatsüberlebensrate 21.2% vs. 13.9%. Die Verträglichkeit von Lonsurf schien erwartungsgemäss akzeptabel, am häufigsten fanden sich hämatologische Nebenwirkungen; Grad 3/4 Neutropenien traten bei 38,1% auf, die febrile Neutropenierate betrug jedoch nur 1.8%. Der in der Studie beobachtete Überlebensvorteil (31%ige Reduktion des Mortalitätsrisikos, Verbesserung des Medianwertes um 2.1 Monate) weisen Lonsurf als wirksame neue Therapieoption bei massiv vorbehandelteb Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom aus.

 

Literatur

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Rao, S. InterAACT: A multicentre open-label randomised phase II advanced anal cancer trial of cisplatin (CDDP) plus 5-fluorouracil (5-FU) vs carboplatin (C) plus weekly paclitaxel (P) in patients (pts) with inoperable locally recurrent (ILR) or metastatic treatment naïve disease – An International Rare Cancers Initiative (IRCI) trial. Abstract number LBA21, ESMO 2018.

Kudo M, Finn RS, Quin S et al.: Lenvantinib vs. Sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma. A randomized phase 3 non-inferiority trial. Lancet 391:1121-236, 2018.

Tabernero J, Shitara K, Dvorkin M et al. Overall survival results from a phase III trial of trifluridine/tipiracil versus placebo in patients with metastatic gastric cancer refractory to standard therapies (TAGS). Ann Oncol 29 (Suppl 5), LBA 2, 2018.

[W1]Stability-high