Dank der der Zulassung einer Reihe von monoklonalen Antikörpern haben sich die Therapiemöglichkeiten vor allem bei Dickdarm- und Magenkarzinomen entscheidend verbessert. Bei vielen dieser Patienten ist heute eine personalisierte, zielgerichtete Therapie erfolgreich umsetzbar. Hier einige Details zu den verschiedenen Antikörpern / Immuntherapeutika:

Erbitux

Erbitux (Cetuximab) ist ein monoklonaler Antikörper, der gegen den Epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor EGFR gerichtet ist. Krebszellen haben oft sehr viele EGFR-Moleküle in ihren Zellmembranen. Bei diesen Strukturen handelt es sich um Rezeptoren, die Signale von Botenstoffen aus der Umgebung wahrnehmen. Diese Botenstoffe sind Wachstumsfaktoren (EGF=epidermal growth factors), welche die Vermehrung und das Wachstum der Tumorzellen begünstigen. Cetuximab, richtet sich gegen die oben beschriebenen Rezeptoren an der Oberfläche der Krebszellen. Der mit Cetuximab besetzte Rezeptor kann die Wachstumsfaktoren nicht mehr erkennen; dadurch unterbleibt die Vermehrung der Krebszellen.

Dieser Antikörper ist für die Behandlung des fortgeschrittenen Dickdarmkarzinoms zugelassen, wenn die Tumorzellen keine sogenannte „RAS-Mutation“ aufweisen. Diese molekularpathologisch nachweisbare Veränderung in der Krebszelle muss obligat vor einer Behandlung mit dem Antikörper ausgeschlossen werden.

Cetuximab ist das erste Medikament seit über 30 Jahren, welches zu einer signifikanten Überlebensverlägerung im Vergleich zur bisherigen Standardtherapie geführt hat. Die Substanz wird einmal pro Woche intravenös als Infusion über etwa eine Stunde entweder alleine oder in Kombination mit Chemotherapie verabreicht. Cetuximab kann auch im Abstand von 2 Wochen (mit der doppelten Dosis) ohne negativen Einfluss auf die Wirksamkeit oder Verträglichkeit gegeben werden.

Die Verträglichkeit des Antikörpers ist im allgemeinen sehr gut; die in den Studien beobachteten Nebenwirkungen waren in der Regel auf das gleichzeitig verabreichte Chemotherapeutikum Irinotecan zurückzuführen. Häufig sind  akneforme Hautreaktionen, die jedoch zumeist mit einem guten Therapieansprechen verbunden sind. Auch können diese in der Regel erfolgreich mit Salben und Kinderantibiotika behandelt werden. Ferner klingen sie meist binnen 6 Wochen nach Behandlungsbeginn wieder ab. Selten können allergische Reaktionen während der Infusionsdauer auftreten, die bei entsprechender Vorbehandlung mit Antiallergika & Cortison jedoch meist nicht dramatisch verlaufen.

Vectibix

Der Antikörper Panitumumab (Vectibix) ist für die Behandlung des fortgeschrittenen Dickdarmkarzinoms zugelassen, wenn die Tumorzellen keine sogenannte „RAS-Mutation“ aufweisen. Diese muss obligat vor einer Behandlung mit dem Antikörper vom Pathologen ausgeschlossen werden. In rezenten Studien wurden in Kombination mit Chemotherapie beim metastasierten Dickdarmkarzinom beachtliche objektive Ansprechraten von 85% beobachtet.

Avastin

Ausgangspunkt für die Entwicklung von Bevacizumab (Avastin) war die Erkenntnis, dass ein Tumor nur überleben kann, wenn er mit Blutgefäßen versorgt wird. Andernfalls könnte ein Tumor nicht größer werden als ein Stecknadelkopf. Um den lebensnotwendigen Anschluss an das Blutgefäßsystem zu schaffen, haben Tumorzellen eine listige Taktik entwickelt. Sie bilden eine Substanz namens VEGF (vascular endothelial growth factor), die zur Aussprossung von Blutgefäßen führt. Bevacizumab bindet nun VEGF und verhindert so, dass dieser Wachstumsfaktor an den Blutgefäßen bzw. den aussprossenden Vorläuferzellen andockt. Der Tumor wird nicht vaskularisiert (mit neuen Blutgefäßen versorgt) und bereits entwickelte Gefäße bilden sich zurück. Tumorwachstum und Metastasierung werden so gehemmt.

In klinischen Studien bei PatientInnen mit fortgeschrittenem Dickdarmkrebs wurde geprüft, ob durch zusätzliche Gabe von Bevacizumab zur Chemotherapie die Behandlungserfolge verbessert werden können. Die Ergebnisse dieser Studien waren beeindruckend. Denn im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie wurde unter der Kombination mit Bevacizumab nicht nur eine höhere Ansprechrate erzielt (d.h. mehr Patienten zeigten eine Rückbildung des Tumors), sondern auch eine signifikante Überlebensverlängerung.

Bevacizumab ist als Erstlinien- oder Zweitlinienbehandlung des inoperablen bzw. metastasierten Dickdarmkarzinoms in Kombination mit Chemotherapie zugelassen. Die Verabreichung / Dosierung dieses Antikörpers, welcher intravenös über etwa eine Stunde infundiert wird, richtet sich nach der parallel verabreichten Chemotherapie (5mg/kg alle 2 Wochen oder 7,5mg/kg alle 3 Wochen). Bevacizumab wird im allgemeinen sehr gut toleriert und führt zu keiner Verstärkung der Chemotherapie-bedingten Nebenwirkungen. Bei 15-%-20% aller Patienten ird ein -in der Regel auf die Dauer der Behandlung begrenzter- Bluthochdruck beobachtet, welcher jedoch gut mit entsprechenden Medikamenten beherrschbar ist. Nachdem VEGF auch in der Wundheilung eine wichtige Rolle spielt, muss die Behandlung mit Bevacizumab 4 Wochen vor einer geplanten Operation beendet werden bzw. sollte der Antikörper frühestens 4 Wochen postoperativ (nach der Operation) verabreicht werden. In etwa 1% aller Patienten kam es zu arteriellen Thrombosen (Schlaganfall, Herzinfarkt) oder zu Perforationen (Durchbruch) im Magen- oder Darmbereich.

Zaltrap

Der Antikörper Zaltrap (Aflibercept) ist ein rekombinantes, antiangiogenetisch wirksames Fusionsprotein. Anders als bisher verfügbare Angiogenesehemmer blockiert Aflibercept nicht nur einen, sondern gleich drei Wachstumsfaktoren, die bei der Blutgefässneubildung eine entscheidende Rolle spielen. In der Zulassungsstudie wurden bei metastasierten Dickdarmkarzinom-Patienten, die zuvor mit einer Oxaliplatin-basierten Chemotherapie behandelt worden waren, durch die Zugabe von Aflibercept zu FOLFIRI die Ansprechrate und Überlebenszeit signifikant verbessert. Substanzspezifische Nebenwirkungen entsprachen denen anderer antiangiogen wirksamer Substanzen: Bluthochdruck (+17,8%), Blutungen (+1,3%; insbesonders Nasenbluten) und Thrombembolien (+1,6%) sowie Eiweisausscheidung im Harn (+6,6%). Sehr seltene kritische Komplikationen waren arterielle, thrombembolische Ereignisse und Perforationen im Gastrointestinaltrakt.

Cyramza

Der Antikörper Ramucirumab (Cyramza) ist gleichfalls ein antiangiogenetisch wirksamer Antikörper; er verhindert also das Wachstum neuer Blutgefäße und unterbindet so die Versorgung des Tumors mit Nährstoffen. Beim metastasierten Dickdarmkarzinom ist Cyramza in Kombination mit FOLFIRI (Irinotecan, Leukovorin und 5-Fluorouracil) nach Tumorprogress während oder nach einer vorangegangenen Therapie mit FOLFOX (Oxaliplatin, Leukovorin und 5-Fluorouracil) + Avastin zugelassen. Aufgrund gleichfalls überzeugender Studiendaten ist Cyramza ferner in Kombination mit Paclitaxel (Taxol) zur Behandlung von Patienten mit einem fortgeschrittenen Adenokarzinom des Magens oder des gastroosophagealen Überganges mit Tumorprogress nach vorausgegangener Platin- und Fluoropyrimidin-hältiger Chemotherapie indiziert.

Herceptin

Der Antikörper Herceptin (Trastuzumab), der den Tumorzell-Wachstumsfaktor-Rezeptor HER2 inhibiert, ist sehr effektiv bei seinem Einsatz bei Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs. Nun konnte eine Überexprimierung des HER2-Rezeptors auch bei 22% aller Patienten mit Magenkrebs nachgewiesen werden. Patienten die Trastuzumab als Ergänzung zur Standardchemotherapie bekamen, lebten signifikant länger als diejenigen, die nur die Standardtherapie erhalten hatten; dies konnte inzwischen in mehreren Studien belegt werden. Auch die Wahrscheinlichkeit eines Therapieansprechens war bei den mit Herceptin + Chemotherapie behandelten Patienten deutlich besser als in der konventionellen Chemotherapie-Kontrollgruppe.

Herceptin bietet sich auch als Therapieoption bei einigen wenigen Patienten (ca. 6%) mit metastasiertem Kolorektalkarzinom an, die eine HER2-Rezeptor Überexpression aufweisen.

Keytruda

Die Krebsimmuntherapie mittels Immun-Checkpoint-Inhibitoren ist eine der bedeutendsten neuen Entwicklungen in der Onkologie. Die Arzneimittelbehörden haben den Antikörper Pembrolizumab als Therapie bei allen nicht resezierbaren oder metastasierten soliden Krebsarten zugelassen, deren Zellen eine ausgeprägte Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder einen Mangel an DNA-Mismatch-Reparaturproteinen (dMMR) aufweisen. Es ist das erste Mal, dass ein Medikament organübergreifend allein auf der Grundlage eines gemeinsamen Biomarkers zugelassen wurde.

Tumoren mit MSI-H und dMMR treten am häufigsten beim Kolorektalkarzinom und anderen gastrointestinalen Krebsarten auf, werden u.a. aber auch bei Krebserkrankungen in der Gebärmutter, Brustdrüse, Prostata, Blase oder Schilddrüse gefunden. Der Nachweis einer Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder eines Mangels an DNA-Mismatch-Reparaturproteinen (dMMR) erfolgt mit speziellen Tests am Gewebe des Primärtumors.

MSI-H und dMMR führen zu einer ständigen Entstehung neuer Antigene („Neoantigene“) auf der Oberfläche der Krebszellen. Da das Immunsystem einen Tumor mit einer hohen Anzahl von „Neoantigenen“ besser erkennen und bekämpfen kann als einen mit wenigen, schützen sich die Krebszellen vor dieser Immunabwehr, in dem sie vermehrt den Rezeptor PD-1 (“programmed cell death-1”) exprimieren, der die anti-Tumor-Immunantwort deaktivieren kann. Auf diese Weise tarnt sich der Tumor und macht sich für das menschliche Immunsystem unsichtbar. Der Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der den PD1-Rezeptor blockiert. Dadurch wird diese Tarnung aufgehoben und die Fähigkeit des Immunsystems gesteigert, Krebszellen zu zerstören.

Aktuelle Studien zeigten bei Patienten, die an unterschiedlichen Krebsarten litten, eine >50%ige Gesamtansprechrate, wobei bei rund 20% sogar eine vollständige Rückbildung des Tumors beobachtet werden konnte. Bei den meisten Patienten hielt der Therapieerfolg langfristig an.

 

Zusammenfassend können wir heute also Patienten mit Magen-Darmtumoren oftmals eine personalisierte, zielgerichtete Therapie anbieten. Gerne stehe ich Ihnen für eine individuelle Beratung zur Verfügung, bitte zögern Sie nicht mich umgehend zu kontaktieren.

Univ.Prof.Dr.Werner Scheithauer
Ordinationszentrum Privatklinik Döbling
A-1190 Wien
Tel: 0664 206 74 80 oder 36066 8000