Postoperativ-Adjuvante Therapie

Da eine adjuvante Therapie per definitionem nur bei einer R0-Resektion durchgeführt werden kann, in den meisten sog. adjuvanten Studien aber zumindest ein Anteil von ca. 15% mit R1-Resektion eingeschlossen wurde, wird im Folgenden eigentlich die postoperative Therapie diskutiert. Zur Evaluierung des Stellenwerts der Radio- und/oder Chemotherapie als postoperative Therapieoption liegen die Daten von acht prospektiven, kontrollierten Studien vor: GITSG Trial, EORTC Trial, ESPAC-1 Trial, CONKO-001, RTOG 97-04, ACOSOG, EORTC/ FFCD/GERCOR und ESPAC-3. Aufgrund der positiven Ergebnisse der GITSG und seitdem nur marginaler bzw. nicht reproduzierbarer Therapievorteile wird die postoperative Radiochemotherapie sehr verbreitet in Amerika durchgeführt. In Europa dagegen wird sie, speziell nach den Daten der CONKO-001, nicht mehr außerhalb von Studien empfohlen.

Oettle et al. haben 2007 in dieser randomisierten Phase-III-Studie ein signifikant längeres rezidivfreies Überleben für eine Gemcitabin-Monotherapie im Vergleich zu Chirurgie allein (13,4 vs. 6,9 Monate; p<0,001) beobachtet. Die adjuvante Therapie mit Gemcitabin über sechs Monate war sowohl bei Patienten mit R0- als auch mit R1-Resektion erfolgreich und v.a. bei Frühstadien effektiv (medianes rezidivfreies Überleben bei primärer Tumorgröße T 1,2: 48,2 vs. 10 Monate). Die Tatsache, dass das mediane Überleben nicht signifikant verlängert (22,1 vs. 20,5 Monate) war, wurde auf den Einsatz einer auf Gemcitabin-basierenden palliativen Chemotherapie bei beinahe allen Patienten, die ein Rezidiv erlitten haben, zurückgeführt. Die im Rahmen des ASCO 2009 präsentierten Ergebnisse der ESPAC-3 (Neoptolemos et al.) zeigten, dass eine adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin im Vergleich zu 5-FU/LV (Bolus) zu identen Ergebnissen hinsichtlich progressionsfreiem (14,3 vs. 14,1 Monate) und Gesamtüberleben führt (23,0 vs. 23,6 Monate), aber mit einer geringeren Inzidenz von Nebenwirkungen assoziiert war. Der seinerzeitige Standard einer 6-monatigen adjuvanten Chemotherapie mit Gemcitabine wurde kürzlich durch die Ergebnisse der ESPAC-4 Studie überholt: Die Kombination Gemcitabine/Capecitabine führte nämlich zu einem statistisch signifikant längerem Überleben gegenüber einer Gemcitabine-Monotherapie. Somit handelt es sich bei der Kombination nach heutigen internationalem Ermessen um den neuen Standard. Im Fall einer R1-Resektion sollte – abgesehen von einer systemischen Gemcitabin/Capecitabine-Therapie – die Durchführung einer konsolidierenden kombinierten postoperativen Radiochemotherapie mit modernen Strahlentherapietechniken (IMRT, Stereotaktische Präzisionsverfahren) und einer Gesamtdosis von 50,4Gy (±Dosisaufsättigung im Bereich der zentralen Gefäße) im Tumorboard diskutiert werden. Das zumindest im Rahmen einer multizentrischen, randomisierten Phase-II-Studie unter Beweis gestellte bessere radiosensitivierende Potenzial von Capecitabin (1650mg/m2 x5/Woche) vs. Gemcitabin (300mg/m2 x1/Woche) sollte in diesem Therapieszenario in Evidenz gehalten werden (Mukherjee 2013). Zurzeit laufen weltweit eine Reihe weiterer prospektiv-randomisierter Adjuvansstudien im Sinne einer nachhaltigeren Verbesserung der chirurgischen Langzeittherapieergebnisse: (1) CONKO-005: Gemcitabin ± Erlotinib, (2) ACCORD 24: Gemcitabin vs. mFOLFIRINOX, (3) CONCO-006 bei R1-Resektion: Gemcitabin ± Sorafenib und (4) in den USA vom NCI-akkordiert: Gemcitabin ± Erlotinib x5, Gemcitabin ± Erlotinib x1 vs. letztere Therapie gefolgt von Radiochemotherapie mit Capecitabin oder kontinuierlichem 5-FU als Radiosensitizer.

Zusammenfassung

  • Sechs Monate Gemcitabin/Capecitabine ist Standard für alle Patienten nach Resektion.
  • Adjuvante Radiochemotherapie nur im Rahmen von Studien.

Lokal fortgeschrittenes inoperables Pankreaskarzinom

Bei 30% der Patienten ist der Tumor zum Zeitpunkt der Diagnose chirurgisch nicht resezierbar, es liegen jedoch keine Fernmetastasen vor. Das Ziel einer neoadjuvanten Therapie ist die Tumorverkleinerung, um im Idealfall eine Resektabilität zu erreichen. Prinzipielle Therapieoptionen stellen eine Chemotherapie +/- Radioatio (RCT) dar.

Ein 2010 publizierter Review (Gillen et al.), in welchen 111 Studien (56 Phase I und II) mit insgesamt 4.394 Patienten eingeschlossen wurden, zeigte, dass das mediane Überleben von Patienten mit nicht-resektablen Tumoren nach neoadjuvanter Therapie bei 20,5 Monaten lag, wenn der Tumor reseziert werden konnte. Die Autoren beschreiben ergänzend, dass ca. 30% der primär nicht resektablen Karzinome ein Ansprechen gezeigt haben und einer R0-Resektion zugeführt werden konnten. Das Überleben dieser Patienten entspricht dem Überleben von Patienten mit primär resektablen Tumoren nach R0-Resektion. Hingegen hatten Patienten mit primär resektablem Karzinom keinen Überlebensvorteil nach präoperativer RCT gegenüber Patienten, die primär operiert wurden. Bei eindeutig resektablen Tumoren stellt daher auch weiterhin die radikale Resektion gefolgt von adjuvanter Chemotherapie den Goldstandard dar.

Problematisch sind weiterhin der fehlende Standard bei der Beurteilung der Operabilität (borderline/nicht resektabel) sowie die noch ausständigen Ergebnisse von Phase-III-Studien mit moderneren Therapieregimina.

Zur Fragestellung, ob eine RCT einer alleinigen Chemotherapie überlegen ist liegen zahlreiche retrospektive Analysen und hinsichtlich Patientenzahl nicht ausreichend repräsentative Phase II Studien mit letzlich inkonklusiven Ergebnissen vor. Die einzige, wenngleich erst in Abstraktform publizierten prospektiv randomisierten Internationalen Phase III Studie (LAP 07 trial; Hammel et al. 2013) lässt bei diesem Therapieszenario keinen Vorteil für eine kombinierte Radiochemotherapie erkennen: In einem 2×2 Stage-Studiendesign erhielten 442 Patienten mit lokal-fortgeschrittenen Karzinomen zunächst Gemcitabine ± Erlotinib für 4 Monate (kein Vorteil für die Kombination mit Erlotinib) und danach -bei Abwendung einer Tumorprogression (n=269)- entweder dieselbe Therapie für 2 weitere Monate oder eine RCT (54 Gy mit Capecitabine ± Erlotinib). Das mediane Überleben war in beiden Therapiearmen ident (16.5 versus 15.3 Monate im RCT-Arm). Die Konklusion der Autoren dieser ersten prospektiv randomisierten und somit repräsentativen Phase III Studie lautet, dass eine kombinierte RCT in diesem Setting einer Weiterführung der Chemotherapie nicht überlegen ist.

Aufgrund des fehlenden Beweises für den Überlebensvorteil durch eine primäre RCT sowie der Tatsache, dass das Pankreaskarzinom sehr häufig zu einer frühen Fernmetastasierung führt, ist bei lokaler Inoperabilität heute eine Induktionschemotherapie für zumindest 2-3 Monate angezeigt. Da in diesem Szenario eine Tumorverkleinerung innerhalb möglichst kurzer Zeit angestrebt wird, sollte die Chemotherapie mit der größten Remissionswahrscheinlichkeit gewählt werden. Im palliativen Setting erwies sich bei jüngeren und belastbaren Patienten FOLFIRINOX (Conroy et al., 2011) als effektivste Kombination und bei Patienten mit lokal-inoperablen Tumoren liegen bereits erste vielversprechende Daten aus einer Phase II Studie vor (R0-Resektionsrate nach FOLFIRINOX ohne RT 36%). Alternativ bietet sich die Kombination von nab-Paclitaxel/Gemcitabine mit vergleichbar guten Ergenissen lt. einigen Phase II Studien an (Tabernero et al., 2013). Eine Voraussetzung für beide Kombinationen ist jedoch eine adäquate Leberfunktion, insbesonders ein normales Serumbilirubin. Alternativ kann in dieser Situation Gemcitabine ± ein Platinanalogon oder + Capecitabine erwogen werden.

Bei Patienten, die in dieser Zeit keine Fernmetastasen entwickelt haben und bei welchen -trotz effektivster Chemotherapie- kein Downsizing erzielt werden konnte, sollte im interdisziplinären Tumorboard -trotz den negativen Ergenbissen der o.g. LAP-07 Studie bezüglich OS (da ein suboptimales Chemotherapieregimen verwendet wurde)- eine nachfolgende kombinierte Radiochemotherapie diskutiert werden. Als radiosensitivierendes Agens sollte im Falle eines Beschlusses zugunsten einer RCT Capecitabine verwendet werden, da einige rezent publizierte Studien eine Überlegenheit dieser Substanz gegenüber einer kontinuierlichen 5-FU-Infusion sowie auch gegenüber Gemcitabine gezeigt haben (Schneider et al., 2005, Stokes et al., 2011 und Mukherjee et al., 2013).

Zusammenfassung

  • Patienten mit lokal-inoperablen Tumoren: effektivste Chemotherapie (z.B. FOLFIRINOX oder nab-Paclitaxel/Gemcitabin) für zwei bis drei Monate; danach Evaluierung bezüglich Resektabilität:
    • Resektabel: Resektion gefolgt von adjuvanter Therapie
    • Nicht resektabel: Evtl. Radiochemotherapie (mit Capecitabin/ als radiosensitivierendes Agens)
  • Patienten mit „borderline“ resektablen Tumoren dürften von einer neoadjuvanten Therapie profitieren; präferenziell im Rahmen von Studien oder wie oben.
  • Das optimale Therapieregime ist noch nicht definiert, daher sollten Patienten möglichst in klinische Studien eingeschlossen werden.

Primär metastasiertes Pankreaskarzinom

Palliative Chemotherapie

Im Jahr 1996 konnten Glimelius et al. erstmals zeigen, dass eine palliative Chemotherapie (5-Fluorouracil-Monotherapie, 5-FU) im Vergleich zu „Best Supportive Care“ hinsichtlich medianem Überleben signifikant überlegen ist (6 vs. 2,5 Monate). Aufgrund dieser Studie sowie mehrerer Metaanalysen und einiger randomisierter Phase-III-Studien ist allen Patienten mit adäquatem Allgemeinzustand (PS 0–2) eine palliative Chemotherapie anzubieten. Insgesamt ist es durch die Fortschritte der letzten Jahre zu einer spürbaren Verbesserung der Behandlungsmöglichkeiten der ursprünglich nahezu unbehandelbaren Erkrankung gekommen. Es ist anzustreben, dass alle Patienten im Rahmen von Studien geführt werden.

Gemcitabin-Monotherapie: Aufgrund der randomisierten Studie von Burris et al. im Jahr 1997 galt die Gemcitabin-Monotherapie (da 5-FU überlegen) als Goldstandard. In den folgenden Jahren wurden im Rahmen zahlreicher klinischer Studien unterschiedliche Ansätze zur Verbesserung der Effektivität von Gemcitabin untersucht. Einerseits wurde für Gemcitabin eine optimierte Applikationsform (Gemcitabin 1500mg/m² als Fixed-Dose-Rate-Infusion) bzw. eine Dosissteigerung (2.200mg/m² Gemcitabin alle zwei Wochen), andererseits aber auch die Kombination mit allen verfügbaren Zytostatika (5-FU, Taxane, Irinotecan, Cisplatin, Pemetrexed etc.) und einiger zielgerichteter Therapeutika (Farnesyltransferaseinhibitoren, Matrix-Metalloproteinasen etc.) untersucht.

Gemacitabin in Kombination mit anderen Chemotherapeutika: In einer 2007 publizierten Metaanalyse von Sultana et al. in welcher 113 randomisierte Studien mit insgesamt 9.970 Patienten eingeschlossen wurden, fand sich ein signifikanter Überlebensvorteil für Chemotherapie im Vergleich zu einer rein supportiven Therapie, aber auch ein – ebenfalls signifikanter – Benefit für Gemcitabin-Kombinationen im Vergleich zu einer Monotherapie (HR 0,91; 95% CI 0,85–0,97). Dies wurde in einer weiteren Metaanalyse von Heinemann et al. (15 randomisierte Studien mit 4.465 Patienten) bestätigt, wobei Gemcitabin in Kombination mit entweder einem Platin (HR 0,85; p=0,01) oder einem Fluoropyrimidin (HR 0,90; 0,03) als relativ wirksamste Therapieoption ausgewiesen wurde. Aufhorchen ließen zuletzt die Ergebnisse einer randomisierten Studie, in welcher die Dreifachkombination FOLFIRINOX im Vergleich zu Gemcitabin zu einer signifikanten Verbesserung aller Studienendpunkte geführt hat (siehe Tabelle 8).

Gemcitabin und Erlotinib: Moore et al. präsentierten im Jahr 2005 erstmals die Ergebnisse ihrer randomisierten Phase-III-Studie, in der sie die Kombination von Gemcitabin (1.000mg/m2 über 30 Minuten, 1x/Woche in sieben von acht Wochen, dann in drei von vier Wochen) mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Erlotinib (100mg/Tag) mit einer Gemcitabin-Monotherapie verglichen haben. Die Kombination Gemcitabin und Erlotinib war der Monotherapie hinsichtlich Gesamtüberleben (6,37 vs. 5,91 Monate, p=0,025) signifikant überlegen und führte zur Zulassung von Erlotinib in Kombination mit Gemcitabin durch die FDA und EMA.

Die Zulassung erfolgte mit der Einschränkung auf Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom, da in einer Subgruppenanalyse Patienten mit lokal fortgeschrittenen Tumoren keinen Überlebensbenefit hatten. Die Tatsache, dass der Überlebensvorteil von etwas mehr als zwei Wochen zwar signifikant, aber klinisch nicht relevant ist, wird von vielen Kollegen kritisch diskutiert. Demgegenüber steht aber die Tatsache, dass durch die Kombination im Vergleich zur Monotherapie das Sterberisiko um 18% (HR 0,82) reduziert und das Überleben um 22% verbessert werden konnten (Zeitpunkt der Analyse: nachdem 486 Patienten verstorben waren). Analog zu anderen Studien konnte auch von Moore et al. ein Zusammenhang zwischen dem Schweregrad der akneformen Hautreaktion und dem Überleben gezeigt werden: Patienten, die zumindest eine Grad-2-Hautreaktion aufwiesen, hatten ein Gesamtüberleben von 10,5 Monaten im Vergleich zu nur fünf Monaten bei Patienten ohne Akne (p=0,037).

TABELLE

Gemcitabin und Bevacizumab: Bislang liegen die Ergebnisse zweier randomisierter Phase-III-Studien vor, die beide das primäre Studienziel (signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens) nicht erreichen konnten.

  • CALGB-Studie (Kindler et al.; ASCO 2007): Gemcitabin plus Bevacizumab (10mg/kg KG, alle zwei Wochen) im Vergleich zu einer Gemcitabin-Monotherapie (medianes Überleben 5,8 Monate vs. 6,1 Monate für Gemcitabin allein).
  • AVITA-Studie (Van Cutsem, ASCO GI 2009, Abstract 117): Gemcitabin plus Erlotinib und Bevacizumab versus Gemcitabin plus Erlotinib und Plazebo (6,0 versus 7,1 Monat, HR 0,89;). Das progressionsfreie Überleben war signifikant länger im Bevacizumab-Arm (4,6 vs. 3,6; HR 0,73, p=0,0002).

Gemcitabin und Cetuximab: In der bislang einzigen randomisierten Studie der SWOG (Philip et al.; ASCO 2007) führte die Kombination Cetuximab plus Gemcitabin zu keinem Überlebensvorteil im Vergleich zur Gemcitabin-Monotherapie (6,4 vs. 5,9 Monate; p=0,14). Zum Zeitpunkt der Studienpräsentation war die Tatsache, dass K-Ras-mutierte Kolorektalkarzinome von einer Behandlung mit Cetuximab nicht profitieren bzw. sogar einen Überlebensnachteil haben dürften, noch nicht bekannt. Diese Erkenntnisse und das Wissen, dass etwa 90% aller Pankreaskarzinome K-Ras-mutiert sind, könnten die enttäuschenden Ergebnisse dieser Studie erklären. Von großem Interesse war auch eine retrospektive Analyse der Patienten hinsichtlich des Auftretens der akneformen Hautreaktion: Patienten mit starker Hautreaktion (≥ Grad 2) hatten ein medianes Überleben von 8,4 Monaten, Patienten ohne Hautreaktion lebten nur 4,3 Monate.

Folfirinox: Eine rezent publizierte randomisierte Phase-III-Studie zeigte vielversprechende Resultate für die Dreifachkombination Oxaliplatin/Irinotecan/ LV/5-FU (FOLFIRINOX) im Vergleich zu Gemcitabin: So waren sowohl Ansprechraten (31 vs. 9,4%), progressionsfreies (6,4 vs. 3.3 Monate) als auch das Gesamtüberleben (11,1 vs. 6,8 Monate) im FOLFIRINOX-Arm signifikant besser. Aufgrund der mit dieser Kombination verbundenen Nebenwirkungen (Neutropenie Grad 4 in 16%, Diarrhoe Grad 3 in 11% und Emesis Grad 3 in 14%) sollte der Einsatz von FOLFIRINOX jedoch nur bei Patienten mit gutem Allgemeinzustand (PS 0–1) erfolgen. Eine Modifikation des ursprünglichen Dosierungsschemas wurde in einer Reihe von Nachfolgestudien untersucht, wobei die Mehrzahl der Autoren aufgrund eines besseren Verträglichkeitsprofils von der – in der ursprünglichen Arbeit zum Einsatz gebrachten additiven 5-FU-Bolusapplikation – abrät.

TABELLE

Gemcitabin plus nab-Paclitaxel: Auch die Kombination von Gemcitabin und nab-Paclitaxel konnte in einer kürzlich komplettierten Phase-III-Studie in Relation zu einer Gemcitabin-Monotherapie als neue, wirksame und sehr gut verträgliche Erstlinientherapieoption bestätigt werden (MPACT-Studie): Das mediane Überleben (OS; 8,5 vs. 6,7 Monate, HR 0,72, p=0,000015), progressionsfreie Überleben (PFS; 5,5 vs. 3,7 Monate) und die objektive Ansprechrate (ORR; 29% lt. Investigator-Assessment, 23% lt. RECIST-Kriterien) waren im Kombinationsarm signifikant besser als im Kontrollarm (7%; 1,1×10-10). Vor allem Patienten mit gutem Allgemeinzustand, <65 Jahren und ohne prädominanter Lebermetastasierung schienen zu profitieren. Aktuelle Studien: Rezent publizierte Phase-I/II-/III-Studien, die vor allem molekulare Targets in Kombination mit Gemcitabin untersucht haben, sind in Tabelle 9 übersichtsmäßig zusammengefasst. Nur einzelne wenige Substanzen zeigten vielversprechendes therapeutisches Potenzial; Ergebnisse, die jedoch in weiteren klinischen Prüfungen validiert werden müssen.

Ein Zweitlinientherapieversuch mit nanoliposomalen Irinotecan + 5-FU/Leukovorin oder 5-FU/Leukovorin/Oxaliplatin scheint – abhängig von der Zusammensetzung der Erstlinienbehandlung – bei Patienten mit gutem Allgemeinzustand und Therapiewunsch sinnvoll. In einer multizentrischen Deutschen kontrollierten Studie (CONKO-003) konnte kürzlich die Überlegenheit von kont.5-FU/Leukovorin + Oxaliplatin im Vergleich zu kont.5-FU/Leukovorin nach Gemcitabine-Versagen unter Beweis gestellt werden; das mediane Überleben betrug 5.9 vs. 3.3 Monate. Vielversprechende Daten liegen auch für MM-398, ein nanoliposomales Irinotecan, vor (Von Hoff et al.): In der randomisierten NAPOLI-1 Phase III Studie, in die 417 mit Gemcitabine vorbehandelte Patienten eingebracht wurden, betrug das mediane Überleben innerhalb der „expanded subgroup analysis“ im MM-398 + 5-FU/LV-Arm 8.9 Monate vs. 5.1 Monate im 5-FU/LV-Kontroll-Arm (HR=0,47), die Substanz ist mittlerweile von der EMA zugelassen.

Zusammenfassung

  • Allen Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom, die einen PS von 0 bis 2 haben, sollte eine palliative Chemotherapie angeboten werden.
  • Bei gutem Allgemeinzustand (PS 0–1), jüngerem biologischem Alter und v.a. bei Remissionsdruck sollte eine Kombinationschemotherapie mit FOLFIRINOX (aus Verträglichkeitsgründen vermutlich ohne additive Bolus-5-FU-Gabe) oder Gemcitabin + nab-Paclitaxel erfolgen.
  • Gemcitabin/Platin oder Gemcitabin/Capecitabin stellen – da einer Gemcitabin-Monotherapie überlegen – mögliche, alternative Therapieoptionen dar.
  • Gemcitabin ± Erlotinib stellt bei Patienten mit metastasierten Tumoren in reduziertem Allgemeinzustand (PS 1-2), bei höherem Lebensalter bzw. etwaigen relevanten Komorbiditäten weiterhin eine adäquate Therapieoption dar. Im Falle einer Erlotinib-Kombinationstherapie ist bei fehlender akneformer Hautreaktion binnen sechs Wochen ein Ansprechen unwahrscheinlich, so dass ein bildgebendes Restaging vorgezogen werden sollte.
  • Ein Zweitlinientherapieversuch mit nanoliposomalen Irinotecan + 5-FU/Leukovorin oder 5-FU/Leukovorin/Oxaliplatin scheint – abhängig von der Zusammensetzung der Erstlinienbehandlung – bei Patienten mit gutem Allgemeinzustand und Therapiewunsch sinnvoll.

Palliative Strahlentherapie

Im primär metastasierten Stadium der Erkrankung wird eine Strahlentherapie zur Kontrolle von Symptomen sinnvoll eingesetzt. Die Bestrahlungsindikation sollte gestellt werden, wenn eine lokale Problematik im Vordergrund steht, z.B. bei Schmerzen durch Nerveninfiltrationen, Blutungen oder bei Gefäßkompressionen. In diesen Fällen kann auch von konventionellen Dosierungs- bzw. Fraktionierungsschemata abgewichen werden. Bei höheren Einzeldosen ist meist eine schnellere Besserung der Symptomatik zu erzielen, während die unerwünschten möglichen Spätfolgen, die aus höheren Einzeldosen resultieren können, in diesem Stadium der Erkrankung weniger berücksichtig werden müssen.

Palliative Chirurgie

Bei inoperablen Tumoren mit tumorbedingten Komplikationen wie Gallestau oder Magenausgangsstenose ist zunächst endoskopischen, minimalinvasiven Verfahren wie einer Stentung der Gallenwege mittels ERCP oder Setzen eines Enteralstents der Vorzug gegenüber einer operativen Ableitung zu geben. Sind die interventionellen Verfahren nicht erfolgreich, sollte die Komplikation mit einem chirurgischen Verfahren (biliodigestive Anastomose, Gastroenteroanastomose) behandelt werden.

Schmerztherapie

Die Tumorschmerztherapie folgt der Kombinationsbehandlung mit Nichtopioiden und Opioiden nach dem WHO-Stufenschema.Eine früh durchgeführte Neurolyse des Plexus coeliacus führt bei bis zu 80% der Patienten zu einer Schmerzreduktion besonders dann, wenn die Schmerzen die typische gürtelförmige Ausbreitung aufweisen. Sie ist daher empfehlenswert und früh indiziert. In späten Erkrankungsstadien kann eine intraspinale Schmerztherapie über implantierte Kathetersysteme indiziert sein.