Dickdarmkarzinom

Namen: Kolon-, Colon-, Kolorektal-, Colorectal-, Rektumkarzinom
Englisch: colorectal cancer, colon cancer, rectal cancer (cancer oder carcinoma)
Definition: bösartiger Tumor der Schleimhaut des Dick- oder Mastdarmes

Epidemiologie

Häufigkeit

Karzinome des Dickdarmes stellen die 2. häufigste Krebserkrankung der Frau (14%, nach dem Brustkrebs) sowie die 3. häufigste Krebserkrankung des Mannes (14%, nach Lungen- und Prostatakarzinom) dar. Aufgrund verbesserter Vorsorgemaßnahmen (Früherkennung bzw. Diagnose des Tumors in einem frühem Stadium) und effektiverer Therapiemodalitäten hat die Mortalität des Kolorektalkarzinoms –im Gegensatz zur Inzidenz (=Häufigkeit), welche in Europa weiterhin zunimmt- deutlich abgenommen. Das Kolorektalkarzinom ist dadurch einer der wenigen Tumoren, bei welchem trotz steigender Inzidenz eine Abnahme der Mortalität zu beobachten ist.

Altersverteilung

Das Kolorektalkarzinom ist eine Erkrankung des höheren Alters und hat seinen Häufigkeitsgipfel um das 65. Lebensjahr. Etwa 70% aller Kolorektalkarzinome werden im Alter zwischen 50 und 80 Jahren diagnostiziert. Diese Tatsache erklärt auch die steigende Inzidenz, da der Anteil der über 65-jährigen Population in Europa dramatisch zugenommen hat. Frauen erkranken häufiger an einem Kolonkarzinom (2,0:1,5) und Männer leiden eher an einem Rektumkarzinom (2,0:1,5).

Ätiologie

Die Entstehung des Kolorektalkarzinomes ist ein multifaktorieller Prozess wobei sowohl genetische Faktoren (10%) wie auch Essgewohnheiten eine entscheidende Rolle spielen. Geographische Studie und Analysen von Immigranten zeigen einen eindeutigen Zusammenhang von Ernährungsgewohnheiten und der Inzidenz des Dickdarmkarzinoms. Das Krankheitsrisiko wird durch eine faser-, vitamin- und calciumarme Kost, welche reich an tierischen Fetten und rotem Fleisch ist, deutlich erhöht. Adipositas und Bewegungsmangel begünstigen ebenfalls die Entstehung des Dickdarmkarzinoms. Ein deutlich erhöhtes Risiko (15-fach!) besteht auch bei langbestehender Colitis ulcerosa und – allerdings nicht so eindeutig wie bei Colitis ulcerosa – Morbus Crohn (entzündliche Erkrankungen des Dickdarmes). Die Hormonsubstitution (orale Kontrazeptiva) ist mit einem etwas geringeren Krankheitsrisiko assoziiert.

Etwa 10% aller kolorektaler Karzinome sind auf eine genetische Prädisposition zurückzuführen und umfassen z.B. die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP), das Gardner-, Turcot-, Peutz-Jeghers Syndrom sowie das hereditäre nicht-polypöse Kolorektalkarzinom (HNPCC). Die hereditären Dickdarmkarzinome und die Entwicklung eines Adenomes zum Karzinom werden im Detail im Block 8 (Tumorbiologie, Ursachen der Krebsentstehung) präsentiert.

Pathologie und Stadieneinteilung

Lokalisation

Über 50% aller Dickdarmkarzinome sind im Sigma oder Rektum lokalisiert, je 10% finden sich im Zökum, Colon ascendens, -transversum und –descendens.

Pathologie

Das makroskopische Wachstum ist entweder polypös (blumenkohlartig), schüsselförmig ulzerierend, ringförmig stenosierend oder diffus infiltrierend.

Histologie

Beinahe 90% aller Karzinome sind Adenokarzinome, gefolgt von muzinösen (=schleimbildende) Adenokarzinomen (5-10%). Seltene histologische Varianten sind Siegelringzell-, Plattenepithel-, kleinzellige-, undifferenzierte Karzinome, Sarkome, Lymphome und Karzinoide. Diagnostik, Prognose und therapeutische Maßnahmen unterscheiden sich je nach histologischem Typ z.T. grundlegend. Die in diesem Kapitel beschriebenen Richtlinien beziehen sich ausschließlich auf das Adenokarzinom.

Stadieneinteilung

Die lange Zeit übliche Klassifikation nach Dukes wurde 1997 durch die TNM-Einteilung der UICC abgelöst (Tabelle 1). Das T steht für die Ausdehnung des Primärtumors und reicht von T0 (kein Primärtumor), Tis (Carcinoma in situ), T1 (Tumor infiltriert Submukosa = Gewebe direkt unter Schleimhaut), T2 (Tumor infiltriert Muskelschicht), T3 (Tumor geht durch alle Darmschichten, aber infiltriert noch keine Nachbarstrukturen) bis T4 (Tumor infiltriert Nachbarstrukturen/-organe). Das N gibt Aufschluss über den sogenannten Lymphknotenbefall (LKN) und unterscheidet N0 (kein LKN-Befall) von N1 (1-3 LKN befallen) und N2 (4 und mehr LKN befallen). Das Vorhandensein von Fernmetastasen wird mit dem M dokumentiert (M0 = keine Metastasen oder M1 = Fernmetastasen liegen vor). Steht ein „X“ nach dem T oder N oder M bedeutet dies, dass bislang kein Tumor (Primum oder LKN oder Fernmetastasen) nachgewiesen wurde, z.B. wenn die Diagnostik noch nicht abgeschlossen wurde. Steht vor dem T oder N oder M ein „p“ wurde das Tumorstadium nicht nur klinisch oder radiologisch, sondern auch histologisch bestimmt. Eine weitere Form der Tumorklassifizierung ist die Bestimmung der Tumordifferenzierung das sog. Grading (G), welches von gut (G1), mäßig (G2) schlecht (G3) bis undifferenziert (G4) unterscheidet.

Metastasierung

Das Dickdarmkarzinom wächst (1) infiltrativ in benachbarte Organe oder Strukturen, oder metastasiert (2) lymphogen (über die Lymphbahnen) in die regionären Lymphknoten oder (3) hämatogen (über den Blutweg) in Organsysteme. Das Kolonkarzinom metastasiert eher hämatogen v.a. in die Lymphknoten und Leber, gefolgt von Lunge, Knochen und Gehirn, während sich das Rektumkarzinom eher lymphogen ausbreitet (Lokalrezidiv, Peritonealkarzinose = Bauchfellmetastasen und Kreuzbeininfiltration).

Prognose

Die klassischen Prognosefaktoren, welche auch weiterhin für die Indikationsstellung zur Nachbehandlung entscheidend sind, umfassen den Lymphknotenstatus und das Tumorstadium. So liegt die 5-Jahresüberlebensrate im Stadium I bei 90-100% und fällt auf 60-85% im Stadium II bzw. unter 60% im Stadium III. Bei Vorliegen von Fernmetastasen sinkt die 5-Jahresüberlebensrate unter 5%. Neben dem Grading dürften auch bestimmte genetische Veränderungen (z.B. Allelverlust von Chromosom 18q) prognostisch relevant sein. Neben dem Nachweis eines oder mehrerer der molekularen Markern wie p53-Mutationen, hohe VEGF-Expression u.v.a. sind auch einige Laborparameter (LDH, alkalische Phosphatase, Leukozytose, Anämie), der schlechte Allgemeinzustand des Patienten sowie das Vorliegen von mehreren Metastasenlokalisationen mit einer schlechten Prognose der Erkrankung assoziiert.

Klinik

Die klinische Symptomatik ist zumeist unspezifisch und tritt häufig erst im Spätstadium auf. Das klassische Leitsymptom ist die Änderung der Stuhlgewohnheiten, welche häufig mit dem Wechsel von Obstipation und Diarrhoe einhergehen. Blutbeimengungen im Stuhl (makroskopisch oder mikroskopisch) werden nicht selten zunächst als Hämorrhoidenblutung fehlinterpretiert oder nicht erkannt. Weitere mögliche Symptome, welche auf das Vorliegen eines Tumors im Dickdarm hindeuten können umfassen Tenesmen (schmerzhafter Stuhldrang) unwillkürlicher Stuhl- und Windabgang, Bleistiftstuhl und abdominelle Schmerzen. In etwa 10% aller Fälle wird das Karzinom im Rahmen einer Notoperation, welche aufgrund eines Ileus (Darmverschluss) erforderlich ist, diagnostiziert. Nicht selten führen erst die Folgen der Fernmetastasierung – wie Gerinnungsstörungen und Ikterus aufgrund einer ausgedehnten Lebermetastasierung oder Aszites bei Peritonealkarzinose- zur Diagnose.

Diagnostik

Bei anhaltenden Veränderungen der Stuhlgewohnheiten oder dunkler Verfärbung des Stuhls sind zunächst ein sog. Hämoccult-Test, welcher auch nicht sichtbare Blutbeimengungen erkennt, sowie die digitale Untersuchung des Rektums (25% aller Tumoren liegen im Rektum) durchzuführen. Die eigentliche Diagnose wird endoskopisch im Rahmen einer Rektoskopie (Darstellung des Rektums) oder Koloskopie (gesamter Dickdarm) gestellt. Die Endoskopie erlaubt nicht nur die deskriptive Beschreibung des Tumors und Gewinnung von Material zur histologischen Diagnosesicherung, sondern erlaubt auch therapeutische Eingriffe wie die Abtragung suspekter Polypen. Falls eine Koloskopie des gesamten Darmes technisch nicht möglich ist – z.B. aufgrund von Stenosen – ist die zusätzliche Durchführung einer Doppelkontrastdarstellung des Darmes (Kontrastmitteleinlauf und Luft) mittels Irrigoskopie empfohlen. Diese sollte auch dann durchgeführt werden wenn der Tumor in der unvollständigen Koloskopie gefunden wurde um das Vorliegen eines Zweitkarzinoms auszuschließen.

Vor der Therapieentscheidung muss das Tumorstadium evaluiert werden. Zur Beurteilung der lokalen Tumorausdehnung ist bei Lokalisationen des Tumors im Kolon lediglich die Koloskopie und eine Computertomographie (CT) des Abdomens erforderlich. Ist der Tumor jedoch im Rektum lokalisiert, muss nicht nur das T-Stadium (Infiltrationstiefe) möglichst exakt festgestellt, sondern auch das Vorliegen von Lymphknotenmetastasen evaluiert werden. Neben einer Magnetresonanztomographie (MRT) des Beckens ist v.a. die endoskopische Ultraschalluntersuchung, die sog. Endosonographie, die Methode der Wahl.

Zum Ausschluss von Fernmetastasen werden eine CT und Sonographie des gesamten Abdomens und Thoraxröntgen durchgeführt. Im Rahmen der präoperativen Labordiagnostik sollte auch der Tumormarker CEA und evtl. CA19/9 evaluiert werden. Präoperativ erhöhte Tumormarker müssen bei radikaler (=kurativer) Resektion etwa 4 Wochen postoperativ wieder im Normbereich liegen und werden in der Nachsorge zur Früherkennung eines Krankheitsrezidivs eingesetzt.

Therapiestrategien

Chirurgie

kurativ
Voraussetzung für eine adäquate Behandlung ist eine exakte Bestimmung des Tumorstadiums. Sofern mittels präoperativer Diagnostik das Vorliegen von Fernmetastasen ausgeschlossen werden konnte und der Lokalbefund des Tumors eine potentiell kurative Resektion möglich erscheinen lässt, ist zunächst eine radikale Resektion angezeigt. Ein permantes Kolostoma (=künstlicher Darmausgang) kann mit den heute zur Verfügung stehenden Methoden nahezu immer vermieden werden. Sollte bei tiefsitzendem Rektumkarzinom eine sphinktererhaltende Operation nicht möglich sein, kann mit Hilfe einer präoperativen kombinierten Radiochemotherapie (Kombination von Chemotherapie und Bestrahlung) in den meisten Fällen ein sog. Downstaging (Verkleinerung des Tumors) erreicht und anschließend eine kontinenzerhaltende Resektion durchgeführt werden.
Im Rahmen der Operation erfolgt eine En-bloc-Resektion des Primärtumors unter Mitnahme der regionären Lymphknotenstationen bzw. der evtl. infiltrierten Nachbarorgane. Ein intraoperativer Tumoreinriss und die damit assoziierte perioperative Tumorzellverschleppung ist unbedingt zu vermeiden („No-touch-Technik“). Die Resektionsränder sind aufgrund der arteriellen Versorgung und des Lymphabflusses vorgegeben, wobei ein Sicherheitsabstand von zumindest 5cm gefordert ist. Typische Resektionen sind die Hemikolektomie (rechts- oder linksseitig), Sigma- und Transversumresektion. Die Resektion eines Rektumkarzinoms ist technisch ungleich aufwendiger als die Operation eines Tumors aus den übrigen Dickdarmabschnitten und erfolgt mittels vorderer Resektion oder Rektumexstirpation. Seit wenigen Jahren gilt die sog. totale mesorektale Dissektion (Entfernung des Primärtumors inklusive mesorektalem Fettgewebe und Blutgefäßen und Lymphabfluss, scharfe Trennung von der seitlichen Beckenwand) als Standardvorgehen, wodurch das lokale Therapieversagen von über 30% auf rund 5% reduziert werden konnte. Laparoskopische Tumorresektionen sind leichter beim Rektum- als beim Kolonkarzinom durchzuführen, sollten jedoch immer durch einen auf diesem Gebiet routinierten Chirurgen erfolgen.

palliativ
Bei Vorliegen von Fernmetastasen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose sollte eine sofortige Operation nur bei Vorliegen vom Komplikationen wie Stenosen (drohender Ileus) oder substitutionspflichtiger Blutung erfolgen. In allen anderen Fällen, insbesondere z.B. bei ausgedehnter Lebermetastasierung, sollte zunächst eher die Durchführung einer zytostatischen Chemotherapie erwogen werden.

Metastasenresektion
Durch die synchrone oder metachrone Resektion von Leber- oder Lungenmetastasen ist in einigen Fällen auch im Stadium der Dissemination eine kurative Therapie möglich. Eine Metaanalyse von beinahe 1600 Patienten ergab, dass für das rezidivfreie Überleben neben Alter des Patienten, Anzahl (<4) und Größe der Metastasen, Stadium des Primärtumors, Resektionsgrenzen auch der CEA-Spiegel und das krankheitsfreie Intervall entscheidend sind. Inwieweit eine Chemotherapie vor und/oder nach Resektion der Metastasen bzw. eine postoperative intraarterielle Chemotherapie das rezidivfreie Überleben zu verbessern vermag, wird derzeit im Rahmen einer internationalen europäischen Studie untersucht.

Chemotherapie

adjuvant (Kolonkarzinom)
Die Indikation zur adjuvanten Chemotherapie wird nach Vorliegen des Tumorstadiums gestellt. Nachdem die 5-Jahresüberlebensrate im Stadium I und II zwischen 75-95% liegt, wird im Stadium I und II zur Zeit eine adjuvante Chemotherapie nicht empfohlen. Im Stadium III, wo die 5-Jahresprognose deutlich schlechter ist und bei etwa 60% liegt, ist die Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie unbedingt angezeigt. Das derzeit gültige Standardregimen besteht aus Leukovorin und 5-Fluorouracil (5-FU beides als intravenöser Bolus, an den Tagen 1-5, alle 4 Wochen), die Behandlungsdauer ist 6 Monate.

palliativ
Bei Vorliegen nicht-resektabler Metastasen ist die Durchführung einer palliativen Chemotherapie indiziert. Zu Beginn der 90iger Jahre wurde erstmals von Scheithauer und Mitarbeitern (Univ. Klin. f. Inn. Med. I/ Universitätsklinik Wien) gezeigt, dass durch eine palliative Chemotherapie nicht nur die Lebensqualität verbessert, sondern auch das Überleben signifikant verlängert werden kann. Das mediane Überleben lag ohne Chemotherapie bei 6 Monaten, durch eine -auf 5-FU-basierende- Chemotherapie konnte das Überleben auf 12 Monate verdoppelt werden. Mit Hilfe neuer Zytostatika wie Oxaliplatin oder Irinotecan in Kombination mit 5-FU als Dauerinfusion oder oralen 5-FU Prodrugs (5-FU Vorstufen) wie Xeloda oder UFT werden heute mediane Überlebenszeiten von etwa 20 Monaten erreicht.

Adjuvante Strahlen-/Chemotherapie

Im Gegensatz zum Kolonkarzinom ist der häufigste Sitz eines Krankheitsrezidivs beim Rektumkarzinom im Bereich des ursprünglichen Operationsgebietes, sodass hier eine möglichst optimale Lokaltherapie (totale mesorektale Dissektion mit/ohne Radiotherapie) im Vordergrund steht. Um der Entstehung von Fernmetastasen entgegenzuwirken, wird die Strahlentherapie mit einer Chemotherapie kombiniert. Als Standardtherapie gilt heute im Stadium II und III die Kombination einer Strahlentherapie mit einer auf 5-FU-basierenden Chemotherapie. Ergibt das präoperative Staging ein Rektumkarzinom, welches primär nicht kontinenzerhaltend reseziert werden kann, sollte alternativ die kombinierte Radiochemotherapie präoperativ erfolgen, wodurch in der Mehrzahl der Fälle ein Downstaging realisiert werden kann. Einige Zentren geben einer präoperativen Kurzzeitbestrahlung (hochdosierte Strahlentherapie über 5 Tage) den Vorzug. Durch diese Form der Bestrahlung kann die Lokalrezidivrate deutlich reduziert (vergleichbar mit kombinierter Radiochemotherapie) allerdings kein Downstaging erreicht werden. Derzeit laufende Studien prüfen, ob nach der Einführung der mesorektalen Dissektion eine adjuvante Radiochemotherapie noch indiziert ist.

Nachsorge

Ziel einer regelmäßigen Nachsorge ist die Früherkennung von Lokalrezidiven oder Fernmetastasen, welche in einigen Fällen potentiell kurativ behandelt werden können (z.B. Metastasenresektion). Die Nachsorgeintervalle sind in den ersten 2 Jahren alle 3-6 Monate und erfolgen danach bis zum 5. postoperativen Jahr einmal pro Jahr. Aus ökonomischen Gründen wird jedoch eine Modifikation des Nachsorgeschemas und die Einführung eines risikoadaptierten Follow-Up diskutiert. Die zur Zeit empfohlenen Nachsorgeempfehlungen sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 1: Stadieneinteilung

Tabelle 2: Nachsorgeschema

Algorithmus 1: Behandlungsstrategie beim Kolonkarzinom

* andere lokale Therapieverfahren wie Thermoablation oder Strahlentherapie sowie die
intraarterielle Chemotherapie können ebenfalls zum Einsatz gelangen
** fakultativ
CT Chemotherapie (Leukovorin und 5-FU, für 6 Monate)
OP Operation

Algorithmus 2: Behandlungsstrategie beim Rektumkarzinom

* bei tiefsitzendem T3 oder T4 oder falls eine kontinenzerhaltende OP nicht möglich ist
sollte eine präoperative Radiochemotherapie erfolgen
CT Chemotherapie (auf 5-FU basierend)
RT Radiotherapie oder Strahlentherapie
OP Operation